Избирательность действия лекарственных веществ.
Избирательность действия ЛВ достигается путем избирательности распределения и накопления ЛВ в различных органах, тканях, клетках и селективностью его механизма действия. ЛВ с низкой избирательностью действия оказывают влияние на многие ткани, органы и системы, вызывая большое число побочных реакций. Практически нет лекарственных веществ, оказывающих абсолютно избирательное действие на тот или иной рецептор, орган, либо патологический процесс. Необходимо отметить, чем выше избирательность действия ЛВ, тем оно лучше переносится и вызывает меньшее число нежелательных реакций. Избирательность действия ЛВ зависит от его дозы. Чем выше доза лекарственного средства, тем менее избирательным оно становится.
Основные вопросы клинической фармакокинетики (хемобиокинетики).
Клиническая фармакокинетика (хемобиокинетика) — раздел клинической фармакологии, предметом которого является изучение процессов всасывания, распределения, накопления, биотрансформации и выведения лекарственных веществ из организма больного. (Действие организма больного на ЛВ).
Термин- фармакокинетика сложился исторически. Более верным термином является хемобиокинетика, поскольку он отражает суть процесса (кинетика химического вещества в биологическом объекте).
Хемобиокинетика — это область изучения кинетики прохождения химического вещества через организм, включая процессы их поступления, распределения, метаболизма и выведения.
От пути введения ЛВ во многом зависит возможность попадания его в место действия (например, в очаг воспаления), а также эффективность лечения в целом. Все пути введения имеют определенные преимущества и недостатки, знание которых необходимо для того, чтобы добиться оптимального терапевтического эффекта при различной патологии. При лечении заболеваний внутренних органов перорально следует назначать ЛВ, которые хорошо всасываются слизистой желудка и кишечника. Если необходимо создать высокую концентрацию препарата в ЖКТ, наоборот используют плохо всасывающиеся ЛВ. Это позволяет получить необходимый эффект при отсутствии системных побочных реакций. Недостатками перорального пути введения ЛВ при необходимости получения системного эффекта являются: относительно медленное наступление терапевтического эффекта; возможность больших индивидуальных различий в скорости и полноте всасывания; влияние пищи и других ЛВ на всасывание; невозможность применения лекарств, плохо адсорбирующихся слизистой оболочкой желудка и кишечника (стрептомицин), разрушающихся в просвете желудка и кишечника (инсулин, окситоцин) либо при прохождении через печень (гормоны), а также веществ, оказывающих сильное раздражающее действие слизистую ЖКТ; невозможность (или неудобство) ввода ЛВ через рот при рвоте, желудочно-кишечном кровотечении и бессознательном состояния пациента.
Ректальный путь введения ЛВ в практике ветеринарной медицины широко используется при лечении мелких домашних животных. Прямая кишка имеет густую сеть кровеносных и лимфатических сосудов. Поэтому многие лекарственные вещества (особенно неионизированные жирорастворимые соединения) хорошо всасываются с поверхности ее слизистой оболочки. Через геммороидальные вены ЛВ попадают в системный кровоток, минуя печень. Ректальное введение препаратов позволяет избежать раздражения слизистой желудка. Таким образом, можно применять ЛВ в тех случаях, когда затруднено или неосуществимо их введение per os. К недостаткам относят индивидуальные видовые колебания скорости и полноты всасывания препаратов.
Внутривенное и внутриартериальное введение ЛВ обеспечивает быстрое наступление эффекта, точное дозирование, быстрое прекращение препарата в кровяное русло при возникновении побочных реакций; возможность введения ЛВ, которые не всасываются из ЖКТ или раздражают его слизистую оболочку. Однако при этом следует помнить о возможном тромбозе сосудов.
При внутримышечном введении препарата обеспечивается относительно быстрое наступление эффекта. Как правило, при этом растворимые лекарственные вещества всасываются в течение 10-30 минут. После внутримышечного введения препаратов может проявляться местная болезненность, и даже абсцессы. Не следует делать инъекции вблизи нервных стволов, так как раздражающие вещества могут повреждать нервные волокна, в результате чего появляются сильные боли, а иногда парез мышц. фармакодинамика фармакокинетика лекарственный медицина
При подкожном введении всасывание ЛВ а, следовательно, и проявление терапевтического эффекта происходит медленнее, чем при внутривенном и внутримышечном введении. Однако эффект сохраняется дольше, благодаря созданию депо препарата. Подкожно введенные ЛВ плохо всасываются из мест введения при недостаточности периферического кровообращения (при шоке, коллапсе).
При ингаляционном введении ЛВ быстро всасываются и оказывают как местное, так и системное действие в зависимости от степени их липофильности. Ингаляционное введение ЛВ позволяет ускорять время всасывания, обеспечивать избирательность действия на дыхательную систему, вводить газообразные и летучие вещества. Следует помнить о возможном действии ингалируемых лекарственных веществ на окружающих. Кроме того, при ингаляциях ЛВ поступают сразу в левые отделы сердца через легочные вены и могут оказывать кардиотоксическое действе.
В практике ветеринарной медицины широко используют внутриматочный путь введения ЛВ для лечения животных при воспалительных заболеваниях матки. Для этой цели используют различные лекарственные формы (суспензии, растворы, эмульсии, суппозитории, таблетки). Для лечения животных при маститах используют внутрицистернальный путь введения ЛВ. ЛВ при этом не должны вызывать раздражающий эффект, и оказывать минимальное системное действие. Из лекарственных форм для этого используют суспензии, растворы, эмульсии.
Взаимодействия лекарственного вещества с рецептором
Рецепторы – это макромолекулы, участвующие в передаче химических сигналов как между клетками, так и внутри одной клетки; они могут находится на поверхности клеточной мембраны или в цитоплазме (см. таблицу Некоторые типы физиологических рецепторов и рецепторов лекарственных препаратов Влияние возраста на особенности клинических эффектов некоторых лекарственных препаратов ). Активированные рецепторы прямо или косвенно регулируют клеточные биохимические процессы (например, проводимость ионных каналов, фосфорилирование белков, транскрипцию ДНК, ферментативную активность).
Молекулы (к примеру, лекарственные препараты, гормоны, нейротрансмиттеры), которые связываются с рецептором, называются лигандами. Связывание может быть специфическим и обратимым. Связывание с лигандом может приводить к активации либо инактивации рецептора; активация может стимулировать либо ингибировать ту или иную клеточную функцию. Каждый лиганд способен взаимодействовать с различными подтипами рецепторов. Почти не существует препаратов, абсолютно специфичных к одному рецептору или его подтипу, но большинство из них имеет относительную селективность. Селективность – это степень, с которой лекарственное средство действует на определенный участок относительно других участков; селективность относится в основном к физико-химическому связыванию препарата с клеточными рецепторами. (См. также Обзор фармакодинамики Обзор фармакодинамики (Overview of Pharmacodynamics) Фармакодинамика (под которой понимают то, как препарат действует на организм) — это изучение биохимических, физиологических и молекулярных эффектов лекарственных средств на организм, в том числе. Прочитайте дополнительные сведения ).
Способность лекарственного препарата воздействовать на конкретный тип рецептора зависит от его аффинности (вероятности того, что ЛС займет рецептор в определенный момент времени) и внутренней активности (степени активации рецептора после связывания с лигандом и развития клеточной реакции). Аффинность и внутренняя активность лекарственного вещества в свою очередь определяются его химической структурой.
Фармакологический эффект определяется также длительностью сохранения комплекса «препарат-рецептор» (время удержания). На продолжительность существования комплекса «препарат-рецептор» влияют динамические процессы (изменения конформации), которые контролируют скорость ассоциации и диссоциации лекарственных веществ от своей мишени. Большее время удержания служит объяснением продолжительному фармакологическому действию. К препаратам с длительным временем удержания относятся финастерид и дарунавир. Длительное время удержания может быть потенциальным недостатком, если за этот счет продлевается и токсический эффект препарата. Для некоторых рецепторов транзиторное связывание производит нужный фармакологический эффект, в то время как длительное связывание провоцирует токсичность.
Физиологические функции (такие как сокращение, секреция), как правило, регулируются множественными рецептор-опосредованными механизмами и включают несколько этапов (связывание с рецептором, активация внутриклеточных вторичных мессенджеров и т.д.) между первоначальным взаимодействием лекарственного вещества с рецептором и конечным ответом ткани или органа. По этой причине один и тот же желаемый фармакологический эффект может быть достигнут применением ЛС с разной химической структурой.
На способность препарата связываться с рецептором оказывают влияние внешние факторы, а также внутриклеточные регуляторные механизмы. Исходная плотность рецепторов и эффективность механизмов ответа на стимул варьируют от ткани к ткани. Лекарственные средства, старение, мутации и заболевания могут повышать (активировать) или снижать (подавлять) число и аффинность рецепторов. Например, клонидин снижает активность альфа-2-адренорецепторов; по этой причине быстрая отмена клонидина может спровоцировать гипертонический криз Неотложные состояния К неотложным состояниям относят поражения органов-мишеней (головной мозг, сердечно-сосудистая система и почки) на фоне выраженного повышения АД. Диагностика производится посредством измерения. Прочитайте дополнительные сведения . Длительная терапия бета-блокаторами повышает плотность бета-рецепторов, в связи с чем резкое прекращение приема данного класса препаратов может вызвать развитие тяжелой гипертензии или тахикардии. Стимуляция и ингибирование рецепторов влияют на механизмы приспособления организма к лекарственному средству (например, в виде гипосенсибилизации, тахифилаксии, толерантности, приобретенной резистентности и гиперчувствительности после отмены).
Лиганды связываются с определенными участками на макромолекуле рецептора, называемыми сайтами узнавания. Места связывания лекарственного вещества и эндогенного агониста (гормона или нейротрансмиттера) могут быть идентичными либо различаться. Агонисты, связывающиеся со смежным или другим сайтом, иногда называются аллостерическими агонистами. Также происходит неспецифическое связывание препаратов, т.е. с молекулярными участками, не являющимися рецепторами (например, белками плазмы крови). Связывание лекарственного вещества с подобными неспецифическими участками, например, связывание с белками сыворотки крови, препятствует его связыванию с рецептором, тем самым делая препарат неактивным. Несвязанные препараты способны взаимодействовать с рецепторами и, следовательно, вызывать эффект.
Агонисты и антагонисты
Агонисты активируют рецепторы для реализации желаемого фармакологического эффекта. Традиционные агонисты повышают долю активированных рецепторов. Обратные агонисты стабилизируют рецепторы в их неактивной конформации и действуют аналогично конкурентным агонистам. Многие гормоны, нейротрансмиттеры (например, ацетилхолин, гистамин, норадреналин ) и лекарственные средства (например, морфин, фенилэфрин, изопреналин, бензодиазепины, барбитураты) действуют как агонисты рецепторов.
Антагонисты препятствуют активации рецептора. Предотвращение активации оказывает множество эффектов. Антагонисты усиливают клеточную функцию в том случае, если они блокируют действие вещества, обычно подавляющего данную функцию. Справедлива и обратная закомерность: антагонисты снижают клеточную функцию, если блокируют действие вещества, усиливающего ее.
Антагонисты рецепторов могут быть классифицированы на обратимые и необратимые. Обратимые антагонисты легко диссоциируют от соответствующих рецепторов, необратимые – образуют стабильную, постоянную или почти постоянную химическую связь со своим рецептором (например, при алкилировании). Псевдообратимые антагонисты медленно разрывают связь со своим рецептором.
При конкурентном антагонизме связывание антагониста с рецептором препятствует связыванию с ним агониста.
При неконкурентном антагонизме агонист и антагонист могут связываться одновременно, но связывание антагониста снижает эффект агониста либо препятствует его развитию.
При обратимом конкурентном антагонизме агонист и антагонист образуют кратковременные связи с рецептором, в результате чего достигается равновесное состояние этой трехкомпонентной системы. Такой антагонизм можно преодолеть путем увеличения концентрации агониста. Например, налоксон (антагонист опиоидных рецепторов, структурно схожий с морфином) при введении незадолго до или сразу после введения морфина блокирует действие последнего. Тем не менее конкурентный антагонизм налоксона может быть преодолен с помощью введения морфина в большей дозе.
Такие лекарственные вещества называются частичными агонистами или агонистами-антагонистами. Структурные аналоги молекул агониста часто обладают одновременно свойствами агониста и антагониста. Например, пентазоцин активирует опиоидные рецепторы, но блокирует их активацию другими опиоидами. Таким образом, пентазоцин обеспечивает опиоидное действие, но ослабляет эффект другого опиоида, если последний вводится в период сохранения связи пентазоцина с рецептором. Лекарственное средство, действующее как частичный агонист в одной ткани, может действовать как полный агонист в другой.
НПВС селективные и неселективные. В чем разница?
НПВС могут быть селективными и неселективными
Есть такие понятия, как селективные и неселективные НПВС. Что это означает?
Селективность — это способность препарата избирательно воздействовать на какое-то звено патологического процесса, оказывая определенный терапевтический эффект.
Если брать НПВС, то селективность и неселективность зависит от того, блокируют ли они действие только ЦОГ-1 (циклооксигеназа, фермент, участвующий в воспалительных реакциях) или же как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2.
Классификация
К неселективным относится большая часть, так называемых, «классических» НПВС, а к селективным — низкие дозировки ASS (ацетилсалициловой кислоты).
Селективные НПВС точно попадают в цель
Кроме того, есть еще две группы, это:
- высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2, например, коксибы;
- селективные преимущественно ингибиторы ЦОГ-2, например, мелоксикам, нимесулид.
Получается, что неселективные НПВС — это первичные НПВС, которые очень распространены в современной медицинской сфере. Селективные же препараты были созданы с целью одновременного повышения их эффективности со снижением риска побочных эффектов. К сожалению, на сегодня селективность НПВС еще не означает его безопасность по отношению к органам-мишеням (печень, почки, желудок, костный мозг).
Селективные НПВС обладают меньшими побочными действиями, в том числе на сердце
Выраженность побочных эффектов неселективных НПВС объясняется тем, что они угнетают синтез ЦОГ-2, а вместе с тем продукцию соляной кислоты слизистой желудка, снижают кровоток в желудке, кишечнике, почках, ухудшают сердечный выброс.
Таким образом, селективные НПВС считают более безопасными по сравнению с неселективными. Но важно помнить, что не стоит самостоятельно назначать терапию. Обязательно проконсультируйтесь с врачом, который подберет препарат в Вашем случае.
Селективные и неселективные НПВС — в чем разница?
Нестероидные противовоспалительные препараты — одни из наиболее часто используемых препаратов для снятия боли. Они обладают обезболивающим, противовоспалительным, жаропонижающим и антикоагулянтным действием. В то же время они различаются по интенсивности этих воздействий, что приводит к их разному применению, в том числе в зависимости от типа боли.
Некоторые препараты из этой группы отпускаются без рецепта в аптеке, но принимать их нужно с большой осторожностью. Часто бывает, что пациент принимает одновременно несколько НПВП или употребляет их постоянно, не посоветовавшись с врачом, несмотря на противопоказания. Это ограничивает контроль за безопасностью их использования. Необоснованное, чрезмерное или хроническое самолечение нестероидными противовоспалительными препаратами может привести к развитию побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, почек и печени. Сильные препараты этой группы, например, кеторолак, иногда могут спровоцировать язву желудка даже от одного приема.
Задача фармацевта — информировать пациента о том, как должна выглядеть терапия НПВП, чтобы сделать ее одновременно эффективной и безопасной.
Почему от НПВП чаще всего страдает желудок?
Фармакологическое действие нестероидных противовоспалительных средств связано с блокированием ферментов циклооксигеназы. Известны две формы циклооксигеназ — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 продуцирует простагландины, которые защищают слизистую желудка и влияют на кровеносные сосуды. Фермент ЦОГ-2 продуцирует медиаторы воспаления в поврежденных тканях. Противовоспалительный, обезболивающий, жаропонижающий эффект от НПВП возникают в результате блокирования фермента ЦОГ-2. И наоборот, подавление физиологической продукции простагландинов блокадой ЦОГ-1 является причиной большинства нежелательных эффектов НПВП со стороны желудочно-кишечного тракта.
Большинство НПВП действуют неселективно, то есть неизбирательно, поскольку подавляют как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2. К ним относят такие как ацетил-салициловую кислоту, кетопрофен, диклофенак и другие. Избирательные (селективные), такие как мелоксикам, нимесулид и коксибы в основном, подавляют только ЦОГ-2 и поэтому считаются более безопасными для желудка, однако у них есть «подводные камни». Например, коксибы часто вызывают побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы.
Если есть хронические заболевания желудка или кишечника, но прием НПВС необходим, то желательно параллельно использовать гастропротекторы, такие как омепразол / рабепразол/ пантопразол (при отсутствии к ним противопоказаний), чтобы защитить желудок при приеме НПВП. Только не одновременно, а с интервалом по времени (1-2 часа). Они хоть и не дадут полной защиты от вредного воздействия, но временно снизят кислотность, и действие желудочной кислоты на слизистые будет не столь агрессивно.
Насколько эффективно обезболивающее действие?
Нестероидные противовоспалительные препараты применяют при болях легкой, средней (умеренной) интенсивности. НПВП расположены на первой ступеньке так называемой анальгетической лестницы. В качестве обезболивающих они показаны, среди прочего, при посттравматической и мышечной боли, зубной боли, невралгии, мигрени и менструальной боли. Также используются при лечении посттравматических поражений (перегрузке или воспалении околосуставных тканей и мышц), например, диклофенак, напроксен, кетопрофен.
Что касается жаропонижающего действия, НПВП тут не так эффективны как парацетамол, который еще и лишен многих побочных эффектов НПВП. Тем не менее ибупрофен или метамизол натрия (Анальгин) достаточно часто назначают в случае высокой температуры. Последний противопоказан детям и беременным женщинам.
Причины усиления побочных эффектов
Использование более одного НПВП одновременно не рекомендуется, так как побочные эффекты накапливаются, а терапевтический эффект не увеличивается пропорционально. Длительное употребление препаратов, содержащих НПВП, сопряжено с риском не только для желудка, но и почек. Поражение почек приводит к задержке натрия, что может проявляться повышенной жаждой, сухостью слизистых оболочек и сердцебиением.
Избыток натрия в организме приводит к снижению выведения воды и образованию отеков. Это также может предрасполагать к развитию гипертонической болезни. В то же время, если пациент уже страдает артериальной гипертензией, нестероидные противовоспалительные препараты могут усугубить ее, в том числе за счет снижения эффекта гипотензивных средств.
Желудочно-кишечный тракт — наиболее уязвимая для НПВС система органов. Причем вредное воздействие сказывается не только на желудке, но и на кишечнике в немалой степени.
Как это распознать? Раздражение слизистой оболочки кишечника проявляется сильной тошнотой (иногда рвотой), болями в животе и диареей, поочередно с запорами. Поэтому НПВП следует принимать после еды, запивая большим количеством воды, чтобы минимизировать раздражение.
Помимо пищеварительной и мочевыводящей систем, длительное применение НПВП (за исключением низких доз ацетилсалициловой кислоты для профилактики тромбоцитоза) оказывает неблагоприятное влияние на агрегацию тромбоцитов и артериальное давление, и повышает риск сердечно-сосудистых событий. Особенно это касается селективных НПВС из подгруппы коксибов, некоторые представители которых были вовсе изъяты из продажи именно по этой причине.
Нимесулид (Нимесил, Немулекс) — достаточно популярный препарат селективного действия характеризуется высокой гепатотоксичностью, т. е. может повреждать клетки печени. Поэтому из соображений безопасности рекомендуется, чтобы лечение нимесулидом длилось до 14 дней, и чтобы пациент был проинформирован о необходимости проконсультироваться с врачом в случае симптомов, указывающих на гепатотоксичность (тошнота, рвота, желтуха).
У людей, страдающих астмой или аллергическими заболеваниями, НПВП обостряет аллергические реакции или вызывает приступ одышки через бронхоспазм. Абсолютным противопоказанием к применению НПВП являются так называемая аспириновая астма. Его основная особенность — гиперчувствительность и, следовательно, непереносимость аспирина (т.е. ацетилсалициловой кислоты) и других нестероидных противовоспалительных препаратов. У этой группы пациентов после приема таблеток препарата возникают внезапные, иногда опасные для жизни приступы одышки, которые могут сопровождаться покраснением лица, заложенностью, зудом и слезотечением.
Общие правила при применении НПВП
Чтобы лечение нестероидными противовоспалительными препаратами было максимально безопасным, нужно подбирать наиболее подходящий препарат при лечении конкретного болевого синдрома. Следует учитывать параллельно принимаемые лекарственные препараты, поскольку НПВП часто взаимодействуют с другими ЛС, такими как антикоагулянты и пероральные противодиабетические препараты.
Также важно помнить, что сочетание двух НПВП является ошибкой, так как получение большей терапевтической эффективности сомнительно, но риск побочных эффектов обязательно возрастет. Когда пациент принимает одновременно два НПВП, риск поражения печени и почек увеличивается до семи раз. Следует помнить, что обезболивающий эффект обычно проявляется через 0,5–2 часа, а до максимального противовоспалительного эффекта даже придется подождать несколько дней.
Самолечение НПВП следует начинать с самых низких эффективных терапевтических доз, и если они недостаточны, их можно постепенно увеличивать, но не более чем до максимальной суточной дозы, которая указана в каждой упаковке-вкладыше. Если этот вид лечения не дал результатов, обратитесь к врачу.
Некоторые НПВП используются только в течение короткого времени, например, ранее упомянутый нимесулид. Длительный прием мелоксикама или коксибов возможен только с разрешения и под контролем врача. Если вы страдаете хроническими заболеваниями, следует обязательно сообщить о них своему врачу.
Большинство нестероидных противовоспалительных препаратов противопоказаны беременным женщинам. Единственным частичным исключением является ибупрофен, который, однако, можно применять только во втором триместре беременности.